1月21日，罗氏Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，中文商品名赫赛莱）在中国的上市申请（JXSS1900012/3）获得国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，单药用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。成为中国批准上市的首个抗体偶联药物（ADC），也填补了我国HER2阳性乳腺癌患者在新辅助治疗后未达到病理完全缓解（pCR）的治疗空白。
Kadcyla虽然早在2013年2月就获得美国FDA首次批准，但是此次在中国获批的适应症却是2019年5月和2019年12月刚刚分别被美国FDA和欧盟EMA批准，实现了中国和欧美国家同步批准，为中国的HER2阳性早期乳腺癌患者提供了新的选择方案，也让中国患者有条件第一时间用上国际创新药品。
降低复发风险！Kadcyla为HER2+早期乳腺癌患者构筑一道生存堡垒
NMPA此次批准Kadcyla主要基于随机、开放标签、多中心III期KATHERINE研究的结果。KATHERINE研究共招募1486例HER2阳性的早期乳腺癌患者，这些患者入组之前均接受过多种新辅助疗法，但是这些患者在经过新辅助疗法治疗后，在乳腺和/或腋窝淋巴结中仍有病理性侵袭性病灶残留。KATHERINE研究的主要目的就是评估这些患者在手术后接受Kadcyla与曲妥珠单抗辅助治疗的有效性和安全性。研究主要终点是无侵袭性疾病生存时间（Invasive Disease-Free Survival，IDFS），也就是从随机分组到侵袭性乳腺癌复发或任何原因死亡的时间。次要终点包括无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。患者按1:1分组，分别接受Kadcyla或曲妥珠单抗，以及根据当地治疗指南接受放射和/或激素疗法。在中位随访时间40个月时，Kadcyla组患者的IDFS相比曲妥珠单抗组有统计学意义上的改善，死亡或侵袭性疾病复发风险降低50%（HR=0.50，95% CI 0.39-0.64，p<0.0001）。3年后，Kadcyla组88.3%的患者没有复发，而曲妥珠单抗组为77.0%。
来源：1）10.1056/NEJMoa1814017；2）Kadcyla 美国说明书2019年5月更新
2019年11月在新加坡举办的ESMO-Asia大会上，KATHERINE研究的中国亚组数据公布，Kadcyla对中国患者的临床获益与全球人群保持一致。
来源：10.1093/annonc/mdz416
总之，Kadcyla作为辅助疗法可以显著降低新辅助治疗后未达到病理完全缓解的HER2+早期乳腺癌患者的术后复发和死亡风险，也就为接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等HER2疗法的早期乳腺癌患者构筑一道生存保垒。
抗体偶联药物（ADC）并不算是新鲜事物，全球第一个ADC药物Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin）早在2000年就以面世，但是在此后的18年内，FDA只批准了5款ADC药物。这其中原因既有Mylotarg安全性问题撤市又上市的波折，也有业内注意力被肿瘤免疫治疗夺走的现实偏好。但是到了2019年，ADC药物迎来了大爆发，FDA一连批准了3款药物上市。纵观这些已经上市的ADC药物中，Kadcyla是市场表现最为成功的一个，2018年全球销售额达到9.79亿瑞士法郎，而且2019年前3个季度的销售额已经突破10亿瑞士法郎。此外，相比其他ADC药物，Kadcyla早早在乳腺癌的实体瘤适应症上取得了突破，体现了罗氏在抗体与毒素小分子进行偶联方面的技术实力。Kadcyla（ado-trastuzumabemtansine）是由靶向HER2的曲妥珠单抗，与微管抑制剂DM1（一种美登素衍生物）通过MCC linker连接而成的ADC药物，平均每个抗体上连接3.5个DM1。Kadcyla也习惯于被称为T-DM1。随着Kadcyla在我国批准上市，抗体偶联药物（ADC）这一全新技术治疗药物终于来到中国。这对于在中国布局ADC药物产品管线的广大制药公司和新药研发企业来说，无疑是巨大鼓舞。同时，对于我国药品监管机构来说积累了十分关键的经验，在ADC药物的审评审批方面上了一个新台阶。目前，在我国共有28种ADC药物处于不同阶段，包括创新药和类似物。除了刚刚批准上市的恩美曲妥珠单抗，其他处于研发后期阶段的药物基本都是来自跨国企业，包括武田的维布妥昔单抗已经提交上市申请。国内只有百奥泰目前在III期临床试验阶段，在本土企业中处于领先。
随着Kadcyla获得批准，罗氏针对HER2阳性乳腺癌的“三驾马车”全部来到中国，在这个疾病领域的拼图得以完整。对于临床医生来说，在遇到HER2阳性乳腺癌患者时，也可以完整借鉴国际上完善的治疗方案，为患者带来希望。根据2019版CSCO乳腺癌诊疗指南，曲妥珠单抗早已成为最基本的治疗选择，而帕妥珠单抗在短短一年时间内批准三个适应症，也立即列入了指南，而恩美曲妥珠单抗在尚未批准的情况下，已经以1A级别推荐列入，足见中国乳腺癌专家对其的期待。再加上更早之前批准上市的小分子药物卡培他滨，罗氏对于乳腺癌临床治疗的贡献巨大。1）HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗
H：曲妥珠单抗；P：帕妥珠单抗；T-DM1：恩美曲妥珠单抗；X：卡培他滨
曲妥珠单抗在2002年首次获得中国批准，被批准与多西紫杉醇或紫杉醇联合使用作为一线治疗HER2阳性转移性癌症患者（包括蒽环类化疗药不适用的患者），以及单药治疗既往曾接受蒽环类或紫杉类治疗或不适用的HER2阳性转移性癌症患者。2008年12月，曲妥珠单抗又被批准用于HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗。自此，曲妥珠单抗成为HER2阳性乳腺癌治疗全周期中必不可少的选择。但是，患者的生存时间和生活质量仍然有很大的提升空间，需要下一代产品不断弥补缺陷。2018年12月，罗氏的第二个HER2阳性药物在中国批准上市。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗对高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者开展辅助治疗，显著降低了高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的复发风险，标志着中国抗HER2治疗正式进入双靶时代。2019年8月，国家药监局批准了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗，用于HER2阳性的局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分，为HER2早期乳腺癌患者提供了全新的术前治疗选择。2019年12月，国家药监局批准了帕妥珠单抗用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗治疗已经为患者构建起从起始的新辅助阶段到术后的辅助中、乃至晚期治疗中全程的HER2抑制管理，对我国乳腺癌的全流程规范化诊疗具有积极的促进意义。在前不久进行的医保谈判中，赫赛汀（曲妥珠单抗）成功通过国家医保谈判续签，且新增了新辅助治疗适应症；而帕捷特（帕妥珠单抗）用于HER2阳性的局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者的新辅助治疗和用于具有高复发风险HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗也都首次被列入国家基本医保药品目录。近几年，我国卫生和药品监管部门不断提高审评审批效率，提升国家医保谈判力度，切实解决老百姓使用优质创新药物的可及性和可负担性问题。Kadcyla批准上市与欧美实现同步，体现世界一流的审批速度，而通过国家医保谈判列入国家医保药品目录在短时间内实现也是完全可能的。